Por que algumas pessoas perdem mais peso com medicamentos GLP-1?

Um novo estudo mostrou que alterações comuns no DNA podem ajudar a estimar quanto peso uma pessoa tende a perder ao usar medicamentos bastante populares para emagrecimento, como Ozempic ou Mounjaro.

O resultado aponta diretamente para os próprios recetores-alvo dessas terapias, sugerindo que a variação nos efeitos e os desconfortos gastrointestinais fazem parte de uma mesma explicação biológica.

Por que os resultados variam tanto

Num questionário que reuniu respostas de quase 28,000 pessoas a tomar esses fármacos, a perda de peso foi desde discreta até muito expressiva.

A partir desses relatos, investigadores do 23andMe Research Institute rastrearam uma parte dessa diferença até um gene de recetor ligado de forma direta ao modo de ação dos medicamentos.

Cada cópia da variante principal associou-se a cerca de 1.7 libra a mais perdidas (aprox. 0,8 kg), um ganho pequeno, mas suficiente para indicar uma vantagem genética mensurável.

Ainda assim, essa vantagem está longe de explicar a maior parte da discrepância entre pacientes, o que reforça que o restante do quadro continua por esclarecer.

Onde os genes entram em ação: o papel do GLP1R

Esse recetor está presente em células que ajudam a regular o apetite; por isso, uma mudança mínima no DNA pode modificar o “recado” que esses medicamentos enviam ao organismo.

O grupo identificou o sinal no GLP1R, o gene que controla como o corpo responde a esses fármacos, em vez de o encontrar numa via auxiliar mais distante.

Como essa alteração no DNA mexe diretamente na proteína do recetor, torna-se mais simples ligar a variante ao efeito do medicamento.

Os cientistas consideram que a proteína alterada pode permitir que mais recetores cheguem à superfície da célula, o que potencialmente intensifica o sinal do fármaco.

Quando os efeitos secundários andam junto com o efeito desejado

Uma pista veio do mesmo trecho de DNA quando a equipa analisou pessoas que relataram náuseas ou vómitos.

Sinais próximos do GLP1R acompanharam esses efeitos no estômago, o que combina com a ideia de que maior atividade do recetor pode ter dois lados.

No conjunto de dados, quem teve mais náuseas ou vómitos também mostrou, em média, uma perda de peso maior com esses medicamentos.

Essa associação não quer dizer que “passar mal” seja bom, mas sugere que benefício e desconforto podem compartilhar a mesma base biológica.

Um segundo recetor e a diferença entre semaglutida e tirzepatida

Ao contrário da semaglutida - um medicamento que imita uma hormona natural para reduzir o apetite - a tirzepatida também ativa uma segunda via hormonal, capaz de alterar como o estômago e o cérebro reagem.

Nessa via adicional, uma variante no GIPR - gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vómitos apenas em quem usou tirzepatida. Isso faz sentido porque esse fármaco atua em dois sistemas hormonais, e não apenas num.

Pessoas com versões de alto risco em ambos os genes de recetor apresentaram cerca de 15 vezes mais probabilidade de vomitar com tirzepatida.

Esse padrão específico do medicamento é relevante porque separa uma “história” da semaglutida de uma “história” da tirzepatida, em vez de tratar tudo como se fosse igual.

Até onde a genética explica (e onde ela não chega)

Os genes não foram o principal fator, e a análise deixa isso claro do início ao fim.

Sexo, escolha do medicamento, dose, tempo de tratamento e presença de diabetes explicaram mais da diferença de perda de peso do que a genética.

Entre os participantes, mulheres tendiam a perder mais peso, enquanto pessoas com diabetes tipo 2, em geral, perdiam menos.

Esse equilíbrio torna o achado útil e realista: o DNA explica uma parte do fenómeno, não o fenómeno inteiro.

Como estimar a resposta ao tratamento

Ao juntar informação genética com histórico de saúde, a equipa conseguiu separar as pessoas em grupos com respostas ao tratamento significativamente diferentes.

O modelo explicou cerca de um quarto da variação de perda de peso de pessoa para pessoa, sendo que a maior capacidade preditiva veio de fatores não genéticos.

Num texto público no blogue, o grupo afirmou que as projeções para um ano variavam de cerca de 6% a 20% de perda de peso.

No mesmo instrumento, o risco de náuseas ou vómitos foi de 5% a 78%, mostrando o quão grande pode ser o intervalo entre indivíduos.

Questionários ajudaram, e prontuários testaram a robustez

As respostas ao questionário permitiram realizar o estudo, mas os registos médicos ofereceram uma verificação mais exigente.

Quando 195 pessoas tinham as duas fontes, as medidas acompanharam-se, embora a perda de peso autorreferida tenha ficado mais alta.

Uma validação separada no programa Todos Nós, do NIH, encontrou novamente o principal sinal de eficácia, aumentando a confiança no resultado.

Esse cruzamento também evidenciou um limite: as pessoas podem recordar o tratamento de maneiras diferentes, e os prontuários frequentemente não capturam atendimentos feitos noutros serviços.

O uso crescente desses medicamentos

O uso de agonistas do recetor GLP-1 - medicamentos que reproduzem sinais do intestino e reduzem o apetite - expandiu-se rapidamente nos Estados Unidos.

Uma sondagem nacional indicou que cerca de um em cada oito adultos norte-americanos já tinha experimentado algum desses fármacos.

Num ensaio clínico decisivo com semaglutida, adultos com excesso de peso ou obesidade perderam cerca de 14.9% do peso corporal após 68 semanas.

Um grande ensaio com tirzepatida elevou ainda mais a média de perda, o que ajuda a explicar por que as diferenças de resposta se tornaram tão importantes.

Limites do uso atual na prática clínica

Profissionais de saúde ainda não conseguem usar um esfregaço da bochecha para escolher, com precisão, o medicamento ideal, a dose certa ou o ritmo perfeito para cada paciente.

Mesmo assim, o estudo desenha um caminho de medicina de precisão - tratamento ajustado à biologia individual - num campo em que ainda predomina a tentativa e erro.

“Identificar essas variantes nos genes GLP1R e GIPR fornece um novo insight importante sobre por que esses medicamentos afetam as pessoas de maneiras distintas”, afirmou o Dr. Adam Auton, Vice-Presidente de Genética Humana do 23andMe Research Institute.

Por enquanto, o passo mais sensato é ampliar os testes, com amostras maiores e mais diversas, para demonstrar em que situações a genética realmente muda uma prescrição.

Próximos passos da investigação

O que se desenha é uma visão mais nítida de por que os mesmos medicamentos, tão procurados, podem ser muito eficazes para alguns, dececionantes para outros, ou intoleráveis para certos pacientes.

À medida que os conjuntos de dados crescerem para além de amostras predominantemente femininas e predominantemente de ascendência europeia, a promessa dependerá de provar que esses sinais conseguem orientar escolhas melhores nos consultórios.